長孫無忌非常好學(xué)，“該博文史”。隋朝義寧元年（617年），李淵起兵太原。無忌進(jìn)見，淵愛其才略，授任渭北行軍典簽。自此輔佐李世民，建立了唐朝政權(quán)，是唐朝的開國功臣，以功第一，封齊國公，后徙趙國公。武德九年（626年），參與發(fā)動玄武門之變，幫助李世民奪取帝位。歷任尚書仆射、司空。為人謹(jǐn)慎，改任司徒。貞觀十一年（637年）奉命與房玄齡等修《貞觀律》。貞觀十七年，圖功臣二十四人于凌煙閣，長孫無忌居第一。唐高宗即位，冊封太尉，同中書門下三品。永徽二年（651年）奉命與律學(xué)士對唐律逐條解釋，撰成《律疏》（宋以后稱《唐律疏議》）30卷。
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永徽六年（655年），唐高宗終于不顧大臣們的冒死極諫，詔廢王皇后和蕭淑妃，冊立武則天為皇后。因諫凈，褚遂良等人被遠(yuǎn)貶蠻荒，武則天最忌恨長孫無忌，但他不同于褚遂良等，不但是佐命元勛，更是高宗的元舅，要將之搞垮，需要時機。顯慶四年（659年），在武則天的授意下，由許敬宗費盡心機，把長孫無忌編織進(jìn)一樁朋黨案，進(jìn)行惡毒陷害。許敬宗借處理太子洗馬韋季方和監(jiān)察御史李巢朋黨案之機，誣奏韋季方與長孫元忌構(gòu)陷忠臣近戚，要使權(quán)歸無忌，伺機謀反。唐高宗先是吃驚不信，繼而傷心懷疑，命許敬宗再察，然后面對許敬宗足未出戶編造的關(guān)于韋季方交待與長孫無忌謀反的供詞，哭泣道：“舅若果爾，朕決不忍殺之，天下將謂朕何，后世將謂朕何！”許敬宗舉漢文帝殺舅父薄昭，天下以為明主之例寬慰高宗，又引“當(dāng)斷不斷，反受其亂”的古訓(xùn)，催促其下決心。唐高宗懦弱昏庸，竟然不與長孫無忌對質(zhì)（或者他需要不進(jìn)行對質(zhì)），就下詔削去了長孫無忌的太尉官職和封邑，流徙黔州，但準(zhǔn)許按一品官供給飲食，算是對元舅的照顧，對當(dāng)年為其爭得帝位的報答。長孫無忌的兒子及宗族全被株連，或流或殺。三個月后，高宗又令許敬宗等人復(fù)合此案，許敬宗派大理正袁公瑜前往黔州，逼迫長孫無忌自殺。
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長孫無忌之死，是與他所處的位置有關(guān)：（1）他是皇帝的親舅舅，又是唐高宗登上帝位的最強有力的支持者；（2）他是“建義”之臣，是唐朝的開國功臣，是凌煙閣的第一功臣；（3）他掌握著唐朝的實際權(quán)力，是唐朝的實際執(zhí)政者，連皇帝——他的外甥都聽他的；（4）他妨礙著武則天行使最高權(quán)力
